• 23 JUN 20
    Seguridad y efectividad de la administración intraparto de sildenafil para reducir la frecuencia de estado fetal insatisfactorio

    Seguridad y efectividad de la administración intraparto de sildenafil para reducir la frecuencia de estado fetal insatisfactorio

    OBSTETRICIA

    Turner J, Dunn L, Tarnow-Mordi W, Flatley C, Flenady V, Kumar S. Safety and efficacy of sildenafil citrate to reduce operative birth for intrapartum fetal compromise at term: a phase 2 randomized controlled trial. Am J Obstet Gynecol. 2020;222(5):401-414. doi:10.1016/j.ajog.2020.01.025

    Objetivo: Evaluar la seguridad y la efectividad de la administración intraparto de sildenalfil, para reducir la frecuencia de estado fetal insatisfactorio.

    Diseño: Ensayo clínico controlado pragmático fase 2. Se generó la secuencia aleatoria por computador y se implementó el uso de bloques permutados. Se instauró ocultamiento de la asignación por medio de sobres opacos sellados consecutivos numerados, al tiempo que se enmascaró a los participantes, el personal y al evaluador de los desenlaces con el uso de placebo de aspecto idéntico a la intervención. El protocolo del estudio fue aprobado por el comité de ética de investigación humana (HREC/15/MHS/33) y la oficina gubernamental de investigación (RG-15-088).

    Escenario clínico: Los participantes fueron reclutadas en el hospital Materno Mater en Brisbane, Australia, desde septiembre de 2015 hasta enero de 2019. El protocolo fue registrado en la base de datos de ensayos clínicos controlados de Nueva Zelanda bajo el número ANZCTRN12615000319572 y fue financiado por la fundación Mater.

    Participantes: Se incluyeron mujeres mayores de 18 años, con feto único a término, en presentación cefálica y estructuralmente normal. Las participantes fueron reclutadas en fase latente del trabajo de parto (4 centímetros o menos de dilatación). Por su parte, se excluyeron mujeres con diagnóstico de pre-eclampsia o que recibían terapia antihipertensiva, con antecedente de dos o más cesáreas o con diagnóstico conocido de feto pequeño para la edad gestacional. También se excluyeron participantes con hipersensibilidad al citrato de sildenafil o a alguno de los ingredientes de la formulación.

    Intervención: Acorde al índice de Bishop, se realizó inducción del trabajo de parto utilizando un catéter con balón (catéter de maduración cervical Cook) o administrando prostaglandina vía vaginal y a las gestantes con cérvix favorable, se realizó ruptura artificial de membranas acompañada de infusión con oxitocina. Por otra aprte, las participantes asignadas al brazo de intervención, recibieron sildenafil 50miligramos (mg) vía oral cada ocho horas hasta un máximo de tres dosis, comenzando la terapia al momento de ingresar a la sala de partos. A lo largo del trabajo de parto se realizó monitoría materna no invasiva, registrando los signos vitales maternos cada 15 a 30 minutos. También se realizó monitoría fetal (sin que el estudio especifique si se trató de monitoria fetal intermitente o continua) en búsqueda de anomalías de la frecuencia cardíaca fetal, las cuales se clasificaron utilizando las guías del Colegio Real Australiano y Neozelandés de Obstetras y Ginecólogos (RANZCOG).

    Para el RANZCOG, se considera como trazado patológico, el hallazgo de bradicardia fetal prolongada (<100 latidos por minuto por más de 5 minutos), ausencia de variabilidad (<3 latidos por minuto) patrón sinusoidal, desaceleraciones variables acompañadas de variabilidad disminuida o ausente y la evidencia de desaceleraciones tardías con variabilidad disminuida o ausente. Siempre que se sospechó compromiso fetal, se obtuvo muestras de sangre a partir del cuero cabelludo fetal para determinar los niveles de lactato. Los valores de lactato entre 4.2 y 4.7 milimoles por litro (mmol/L) se consideraron limítrofes y se repitieron a los 30 minutos. Por su parte, ante la evidencia de niveles de lactato iguales o mayores a 4.8 mmol/L se consideró comprimiso fetal, procediendo a parto operatorio expedito (cesárea). A todos los neonatos, se les realizó gases ateriales y venosos de cordón umbilical al momento del parto. En cuanto a la comparación, las gestantes y sus neonatos recibieron los mismos cuidados que el grupo de intervención, exceptuando la administración del medicamento.

    Desenlaces Críticos Evaluados: Los desenlaces críticos evaluados, fueron la frecuencia de parto vaginal operatorio (cesárea o instrumentado por compromiso fetal intraparto), la incidencia de compromiso fetal (desenlace compuesto conformado por la evidencia de trazado patológico en la monitoría o la evidencia de meconio en el líquido amniótico), la proporción de pacientes con resultado neonatal adverso (definido como ingreso a UCI neonatal, Apgar menor a 7 al quinto minuto, pH del cordón menor a 7.1 o lactato mayor a 6 mmol/L o la evidencia de encefalopatía hipóxico-isquémica), la frecuencia de hemorragia post parto (sangrado igual o mayor a 500 mililitros) y la incidencia de eventos adversos serios derivados de la intervención.

    Resultados: Durante el período a estudio, 1043 participantes fueron potenciales candidatas, pero tan solo 300 cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión. De esta forma, 150 fueron aleatorizadas al brazo de sildenafil y 150 al grupo control; 13 participantes (8.7%) en el grupo de sildenafil y 19 (12.7%) en el brazo de tratamiento habitual no recibieron la intervención asignada. La edad promedio de las gestantes fue de 30 años y en su mayoría, se trató de multíparas (58%), con sobrepeso (índice de masa corporal promedio de 26 kg/m2). El 85.9% de las participantes fueron citadas para inducción de parto por patología materna (diabetes mellitus gestacional 28.9%) o fetal (disminución de movimientos fetales 9.4%) y algunas de ellas fumaron durante la gestación (9.3%) o tenían antecedente de cesárea (2.7%). A partir de este estudio se pudo establecer que, cuando se compara frente al tratamiento habitual, el uso de sildenafil durante el trabajo de parto quizás reduce la frecuencia de parto vaginal operatorio (Razón de Riesgos [RR] 0.49; intervalo de confianza [IC] del 95% 0.33 a 0.73) y la incidencia de compromiso fetal (RR 0.57; IC del 95% 0.41 a 0.79), sin que esto se vea reflejado en una menor proporción de neonatos con resultado perinatal adverso (ingreso a UCI neonatal, RR 1.67; IC del 95% 0.41 a 6.85; Apgar menor a 7 al quinto minuto, RR 0.67; IC del 95% 0.11 a 3.93; pH del cordón menor a 7.1, RR 1.20; IC del 95% 0.37 a 3.85; lactato mayor a 6 mmol/L, RR 1.05; IC del 95% 0.61 a 1.79; encefalopatía hipóxico-isquémica, RR 1.00; IC del 95% 0.06 a 15.8). No se encontraron diferencias entre los grupos en cuanto a la proporción de gestantes con hemorragia post parto (RR 1.15; IC del 95% 0.79 a 1.67) o en la frecuencia de eventos adversos serios derivados de la intervención (RR 1.00; IC del 95% 0.36 a 2.78).

    Calidad de la Evidencia: El estudio posee varias fortalezas metodológicas. Se implementó un método válido para generar la asignación aleatoria, al tiempo que se realizó efectivamente el ocultamiento de la asignación y el enmascaramiento de los participantes, el personal y el evaluador de los desnelaces4,5. Aspectos que hacen al estudio poco proclive al sesgo de selección, detección y desempeño. Por otra parte, el experimento presenta escasas pérdidas al seguimiento (balanceadas entre los grupos), se realizó análisis por intensión a tratar y dado que, se adhiere a un protocolo de investigación previamente definido (ANZCTRN12615000319572), hacen del estudio poco susceptible al sesgo de datos incompletos, reporte selectivo o de otras amenazas a la validez4. No obstante, la evidencia tiene dos falencias sustanciales4,5: preocupa la precisión de los resultados y la aplicabilidad de la evidencia. En cuanto a la precisión, la amplitud de los intervalos de confianza suponen la existencia de imprecisión, haciendo factible que el efecto real difiera del efecto observado4,5. Por otra parte (en cuanto a la aplicabilidad), resulta llamativo el hecho que la aparente reducción en la frecuencia de parto operatorio, no se acompañe de un efecto significativo sobre otros desenlaces neonatales duros, como lo son la incidencia de admisión a UCI neonatal, el Apgar menor a 7 al quinto minuto, la proporción de neonataos con pH del cordón menor a 7.1 y la indicencia de niveles de lactato mayor a 6 mmol/L o de encefalopatía hipóxico-isquémica. De esta forma, preocupa la aplicabilidad de la evidencia, dado que el desenlace primario, puede ser considerado subrugado de aquellos en realidad relevantes para el feto. Es por ello, que con base en lo expuesto y acorde a la metodología GRADE, podríamos considerar que contamos con evidencia de baja calidad.

    Conclusiones: Evidencia de baja calidad, sugiere que, cuando se compara frente al manejo habitual, la administración de sildenafil en mujeres en trabajo de parto, quizás reduce la frecuencia de parto vaginal operatorio y la incidencia de compromiso fetal, sin que esto se vea reflejado en una menor proporción de neontaos con resultado perinatal adverso. No se encontraron diferencias entre los grupos en cuanto a la proporción de gestantes con hemorragia post parto o en la frecuencia de eventos adversos serios derivados de la intervención.

    Carlos Fernando Grillo-Ardila MD, MSc
    Editor Asociado, Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología
    Profesor Departamento de Obstetricia y Ginecología
    Universidad Nacional de Colombia
    Correspondencia: cfgrilloa@unal.edu.co

    Referencias
    1. Turner J, Dunn L, Tarnow-Mordi W, Flatley C, Flenady V, Kumar S. Safety and efficacy of sildenafil citrate to reduce operative birth for intrapartum fetal compromise at term: a phase 2 randomized controlled trial. Am J Obstet Gynecol. 2020;222(5):401-414. doi:10.1016/j.ajog.2020.01.025

    2. Ministerio de la Protección Social, Colciencias, Centro de Estudios e Investigación en Salud de la Fundación Santa Fe de Bogotá, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard. Guía Metodológica para el desarrollo de Guías de Atención Integral en el Sistema General de Seguridad Social en Salud Colombiano. Bogotá, Colombia 2010.

    1. Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Disponible en: www.cochrane-handbook.org.

    2. Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. For the GRADE Working Group.
Rating quality of evidence and strength of recommendations GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. 
 BMJ 2008;336:924-926.

    3. Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, Lang D, Jaeschke R, Williams JW, et al. GRADE Working Group. 
Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines. Part 1 of 3. An overview of the GRADE approach and grading quality of evidence about interventions. Allergy. 2009 May;64(5):669-77.

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