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Tratamiento Del Hipotiroidismo Subclínico ó De La Hipotiroxinemia Durante La Gestación

Un ensayo clínico controlado evaluó la efectividad de la tamización y de la suplencia con levotiroxina, en gestantes con diagnóstico de hipotiroidismo subclínico o hipotiroxinemia. Encuentre aquí la lectura crítica del artículo.

Casey BM, Thom EA, Peaceman AM, Varner MW, Sorokin Y, Hirtz DG et al. Treatment of Subclinical Hypothyroidism or Hypothyroxinemia in Pregnancy. N Engl J Med. 2017 Mar 2;376(9):815-825

Objetivo: Evaluar la efectividad de la tamización y de la suplencia con tiroxina, en gestantes con diagnóstico de hipotiroidismo subclínico o hipotiroxinemia.

Diseño: Ensayo clínico aleatorizado. Se generó la secuencia aleatoria por método de la urna, se implementó ocultamiento de la asignación mediante el uso sobres sellados numerados y se enmascaró a quien proporcionó y recibió la intervención. El estudio fue auspiciado por el Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) y por el Instituto Nacional de Enfermedades Neurológicas y de Enfermedad Cerebrovascular. Contó con el aval del comité de ética de las instituciones participantes.

Escenario clínico: Multicéntrico, 15 instituciones localizadas en estados Unidos adscritas a la red de Unidades de Medicina Materno-Fetal del Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD).

Participantes: Gestantes con feto único que acudieron a control prenatal entre las 8 y las 20 semanas 6/7 de gestación, que aceptaron participar y que fueron objeto de tamización con niveles séricos de Tirotropina (TSH) y valores de T4 Libre (T4L). Se consideró hipotiroidismo subclínico como un valor de TSH  3.00 mU por Litro (mU/L) con niveles de T4L en rango normal (0.86 a 1.90 nano gramos por decilitro (ng/dl)). No obstante, luego de 10 meses de tamización, se observó una prevalencia de hipotiroidismo subclínico del 6%, lo que llevó a realizar una nueva estimación del percentil 97.5 para la población objeto de estudio. Finalmente, se ajustó como nuevo punto de corte TSH  4.00mU/L. Se definió Hipotiroxinemia como niveles normales de TSH (0.08 a 3.99 mU/L) acompañados de niveles T4L menores a 0.86 ng/dl. Se excluyeron pacientes con diagnóstico de hipo o hipertiroidismo previo a la gestación.

Intervención: En las gestantes con hipotiroidismo subclínico, se inicio suplencia con levotiroxina a dosis de 100g. En las participantes con hipotiroxinemia, la dosis inicial fue de 50g. Se realizó seguimiento mensual de los niveles de TSH y T4L, ajustando la dosis de levotiroxina hasta lograr niveles de TSH entre 0.1 y 2.5 mU/L en caso de hipotiroidismo subclínico o de T4L entre 0.86 a 1.90 ng/dl para la gestante con hipotiroxinemia*. Para el grupo control, se realizó “ajuste ficticio” de las dosis de placebo.

Desenlaces Críticos Evaluados2: Parto pretérmino (definido como parto antes de las 37 semanas completas de gestación), abruptio de placenta, preeclampsia, diabetes gestacional, bajo peso al nacer (definido como peso al nacer < 10 percentil), desenlace neonatal compuesto (definido como presencia de leucomalacia periventricular, hemorragia intraventricular grado III o V, enterocolitis necrozante, retinopatía del prematuro severa, síndrome de dificultad respiratorio severo, displasia broncopulmonar, muerte neonatal, óbito o complicación infecciosa seria) y el desempeño cognitivo (IQ) evaluado con la escala Pre-escolar de Wechsler de Inteligencia Primaria III (WPPSI-III por sus siglas en inglés) al quinto año de seguimiento.

Resultados: 97.228 pacientes fueron potencialmente candidatas, pero solo 1.432 de ellas cumplieron con los criterios de inclusión y de exclusión. 677 mujeres fueron diagnosticadas con hipotiroidismo subclínico y 526 con hipotiroxinemia. Del grupo de gestantes con hipotiroidismo subclínico, 339 fueron aletorizadas a recibir levotiroxina y 338 a placebo. Por otra parte para el grupo de hipotiroxinemia, 265 pacientes recibieron suplencia con levotiroxina, en tanto que 261 fueron asignadas al control. Para ambos grupos del estudio, se presentaron menos del 5% de pérdidas al seguimiento, siendo estas, distribuidas de forma similar entre los brazos placebo e intervención.

Los grupos del estudio fueron homogéneos en sus características basales, siendo 27 años la edad promedio de las pacientes reclutadas y 17 semanas la edad gestacional promedio al ingreso del estudio. Las gestantes incluidas presentaron predominantemente sobrepeso u obesidad y exhibieron niveles de yodo urinario normales (concentración mayor 150g/L). Los valores de TSH promedio fueron de 4.5 para las pacientes con hipotirodismo subclínico y de 1.5 para las de hipotiroxinemia, con T4L de promedio de 1.01 y de 0.83 ng/dl respectivamente. Vale la pena resaltar que la población reclutada fue predominantemente de origen hispano alcanzado porcentajes tan altos como el 58% en el grupo de hipotiroidismo subclínico y del 49% en el de hipotiroxinemia. Con base en este estudio se pudo establecer que, comparado frente a la administración de placebo, la suplencia con levotiroxina no redujo la frecuencia de parto pretérmino < 37 semanas (Riesgo Relativo (RR) 0.84 Intervalo de Confianza (IC) 95% 0.53 a 1.31 para las gestantes con hipotiroidismo; RR 1.54 IC 95% 0.90 a 2.63 para madres con hipotiroxemia), preeclampsia (RR 1.10 IC 95% 0.61 a 1.97; RR 0.81 IC 95% 0.34 a 1.93, respectivamente), diabetes gestacional (RR 1.13 IC 95% 0.65 a 1.97; RR 0.87 IC 95% 0.50 a 1.52, respectivamente), abruptio de placenta (RR 0.20 IC 95% 0.02 a 1.70; RR 1.49 IC 95% 0.25 a 8.84, respectivamente), bajo peso al nacer (RR 1.22 IC 95% 0.75 a 1.98; RR 1.14 IC 95% 0.64 a 2.03, respectivamente) o de desenlaces neonatales compuestos (RR 0.58 IC 95% 0.23 a 1.46; RR 0.71 IC 95% 0.23 a 2.20, respectivamente). Finalmente, cuando el desenlace de interés fue el desempeño cognitivo en la descendencia al quinto año de seguimiento, tampoco se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (Diferencia de Medias (DM) 0.0, IC 95% -3.0 a 2.0 en puntaje escala WPPSI-III para las gestantes con hipotiroidismo y DM -1.0 IC 95% -3.0 a 2.0 en la escala WPPSI-III, para madres con hipotiroxemia).

Calidad de la Evidencia: El estudio posee fortalezas metodológicas. En primera instancia, se implementó un método válido para generar y proteger la asignación aleatoria, lo que disminuye el riesgo de sesgo de selección. Por otra parte y en virtud de que se enmascaró a quien recibió y a quien proporcionó la intervención, es poco probable que exista el sesgo de desempeño o de detección. Finalmente y dada la baja frecuencia de pérdidas durante el seguimiento, el análisis por intensión a tratar y la firme adherencia a un protocolo previamente establecido (NCT00388297), hacen que este estudio pueda ser considerado como bajo riesgo de sesgos para totalidad de los dominios evaluados3.

Otra de las fortalezas del estudio, es su aplicabilidad. La población reclutada contiene una muestra representativa de mujeres de origen hispano, la comparación es pertinente y ante todo, los desenlaces evaluados a corto y mediano plazo, son clínicamente relevantes4. No obstante, el estudio también posee una limitación importante: la precisión de sus resultados. Pese a que se realizó el cálculo del tamaño de muestra, la amplitud de los intervalos de confianza afecta seriamente nuestra confianza en el efecto3. Por todo ello y acorde a la metodología GRADE podríamos considerar que contamos con evidencia de moderada calidad, lo que en otras palabras significa que es probable que nuestro estimador del efecto se encuentre cercano al efecto real. No obstante, estudios posteriores podrían tener cierto impacto en nuestras conclusiones5.

Conclusiones:

Evidencia de moderada calidad muestra que, cuando se compara frente al placebo, la administración de levotiroxina no se asocia con una menor morbi-mortalidad perinatal ni con un mejor desempeño cognitivo evaluado a los 5 años de seguimiento, en los hijos de madres con hipotiroidismo subclínico o hipotiroxinemia.

*El mecanismo de ajuste acorde a los niveles de TSH y T4L fue previamente establecido y se encuentra disponible en el protocolo del estudio.

Carlos Fernando Grillo-Ardila MD, MSc Editor Asociado, Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología Coordinador Editorial, Grupo Cochrane de Infecciones de Transmisión Sexual Profesor Departamento de Obstetricia y Ginecología Universidad Nacional de Colombia Correspondencia: cfgrilloa@unal.edu.co Referencias 1. Casey BM, Thom EA, Peaceman AM, Varner MW, Sorokin Y, Hirtz DG et al. Treatment of Subclinical Hypothyroidism or Hypothyroxinemia in Pregnancy. N Engl J Med. 2017 Mar 2;376(9):815-825 2. Ministerio de la Protección Social, Colciencias, Centro de Estudios e Investigación en Salud de la Fundación Santa Fe de Bogotá, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard. Guía Metodológica para el desarrollo de Guías de Atención Integral en el Sistema General de Seguridad Social en Salud Colombiano. Bogotá, Colombia 2010. 3. Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Disponible en: www.cochrane-handbook.org. 4. Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. For the GRADE Working Group.
Rating quality of evidence and strength of recommendations GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. 
 BMJ 2008;336:924-926. 5. Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, Lang D, Jaeschke R, Williams JW, et al. GRADE Working Group. 
Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines. Part 1 of 3. An overview of the GRADE approach and grading quality of evidence about interventions. Allergy. 2009 May;64(5):669-77.

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