Imiquimod para el manejo de las pacientes con neoplasia intra epitelial cervical recurrente o residual

Objetivo: Comparar la seguridad y la efectividad del uso de imiquimod frente a escisión con asa de la zona de transformación (LLETZ), en pacientes con neoplasia intra epitelial cervical (NIC) recurrente o residual.  

Diseño: Ensayo clínico controlado de no inferioridad. Se generó la secuencia aleatoria y el ocultamiento de la asignación mediante el uso de un sistema electrónico de información. Dada la naturaleza de la intervención, no fue factible enmascarar a las participantes ni al personal. No obstante, se enmascaró a los patólogos que interpretaron las citologías y los especímenes histológicos. El protocolo del estudio fue aprobado por el comité de ética en investigación del Centro Médico Erasmus y se registró en la plataforma ClinicalTrials.gov, bajo el número NCT02669459.  

Escenario clínico: El estudio se desarrolló en el servicio de ginecología adscrito al Centro Médico Erasmus, ubicado en Amersfoort, Países Bajos. El periodo a estudio se extendió del 01 de mayo de 2016 al 30 de mayo de 2021. 

Participantes: Se incluyeron mujeres mayores de 18 años con diagnóstico de neoplasia intra epitelial cervical recurrente o residual (NIC2-3) o con NIC1 persistente, con firmado por histopatología. Las pacientes candidatas a formar parte del estudio debían haber sido llevadas a conización o LLETZ, al menos 6 meses antes del diagnóstico de la lesión recurrente o residual. Se excluyeron participantes con colposcopia insatisfactoria, no usuarias de métodos anticonceptivos (para mujeres en edad fértil) o con reporte de citología PAP4 (v.g. alta sospecha de cáncer, carcinoma o adenocarcinoma in situ). También se excluyeron mujeres con antecedente de cáncer de cuello uterino, hipersensibilidad al imiquimod, inmunodeficiencia, embarazo o lactancia. A todas las pacientes elegibles se les informó que la conducta expectante (en el caso de NIC1-2) o el LLETZ (en el caso de NIC2-3) constituían los tratamientos para las lesiones intraepiteliales mencionadas. 

Intervención: Las mujeres aleatorizadas al brazo de la intervención, recibieron imiquimod crema de 12.5 mg (equivalente  al 5%) para ser autoadministrado vía vaginal tres veces por semana durante cuatro meses al momento de acostarse. Se aconsejó retirar a la mañana siguiente cualquier resto del medicamento, al tiempo que se promovió la abstinencia sexual durante las noches en las que se proporcionó la intervención. Se permitió el uso de analgesia para manejar los efectos adversos y en caso que estos fueran de naturaleza persistente o sistémica, se recomendó reducir la frecuencia del tratamiento con imiquimod a dos veces por semana y posteriormente a una vez por semana. Se interrumpió el imiquimod durante un máximo de una semana en caso de efectos adversos persistentes. A la décima semana, se realizó una colposcopia para descartar progresión de la enfermedad y sólo se permitió la toma de biopsia, en caso de sospecha de enfermedad invasora. Por su parte a las pacientes asignadas a manejo habitual, se les realizó un procedimiento LLETZ, preferentemente en las cuatro semanas posteriores al diagnóstico. La escisión de las lesiones macroscópicas y de la zona de transformación se realizó con electrodo de asa monopolar bajo anestesia local. 

Desenlaces Críticos Evaluados2: Los desenlaces críticos evaluados fueron la proporción de pacientes que experimentaron regresión completa (v.g. reporte de citología negativa al término del seguimiento); la frecuencia de pacientes con reducción en la severidad de su lesión (definida como NIC1 o menos); la incidencia de infección por Virus del Papiloma Humano (VPH) evaluado mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para ADN del VPH y finalmente, la frecuencia de efectos adversos derivados de la intervención. El efecto del tratamiento en ambos grupos se evaluó al término de 6 meses de seguimiento. A las pacientes que se les brindó LLETZ, se les realizó control citológico a los 6 meses, en tanto que al grupo de intervención se programó para citología y colposcopia biopsia. Las biopsias se realizaron en el sitio inicial de la lesión de NIC y en cualquier otro sitio sospechoso, con un mínimo de dos tomas y en caso de enfermedad persistente o progresiva, se realizó escisión quirúrgica, principalmente mediante LLETZ. 

Resultados: Durante el periodo a estudio, 59 mujeres fueron potencialmente elegibles, de las cuales 35 cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión. De esta forma, 18 fueron aleatorizadas al brazo de imiquimod y 17 al grupo de manejo habitual con LLETZ, con tan solo una pérdida al seguimiento en el grupo de manejo. La edad promedio de las participantes fue 35 años y en su mayoría, se trató de mujeres eutróficas (24 Kg/m2), multíparas (~ 65%), con pareja sexual estable (~ 68%) y diagnóstico de NIC2-3 (~ 90%). A partir de este estudio se pudo establecer que, cuando se compara frente a manejo con LLETZ, las mujeres asignadas a imiquimod, quizás experimentan una menor frecuencia de regresión completa (Razón de Oportunidades [OR] 0.02; Intervalo de Confianza (IC) 95% 0.00 a 0.27), reducción en la severidad de su lesión (OR 0.06; IC 95% 0.00 a 0.57 como NIC1 o menos) y de depuración del VPH en la prueba de PCR (OR 0.04; IC 95% 0.00 a 0.26 como NIC1 o menos). Dieciséis pacientes reportaron efectos secundarios con la administración de imiquimod, siendo la aparición de cefalea el síntoma más frecuente (81%), seguido de astenia (75%), mialgias (69%) y dolor vulvar (69%). Dos participantes interrumpieron el tratamiento debido a los efectos adversos. Una de ellas presentó efectos secundarios graves tras iniciar el tratamiento con imiquimod (v.g. hipernatremia, elevación de enzimas hepáticas y leucopenia). Ocho pacientes informaron reacciones adversas con el LLETZ, siendo el dolor y el sangrado (63%) las molestias predominantes, seguidos por prurito (50%) y fiebre (38%). 

Calidad de la Evidencia3: El estudio posee varias fortalezas metodológicas. Se implementó un método válido para generar la asignación aleatoria, al tiempo que se realizó efectivamente el ocultamiento de la asignación4,5. Aspectos que hacen al estudio poco proclive al sesgo de selección. Por otra parte, si bien no fue factible enmascarar a los participantes ni al personal, la naturaleza de los resultados junto al enmascaramiento del evaluador de los desenlaces hace de solo al desenlace de eventos adversos, susceptibles al sesgo de detección y desempeño. Se presentaron pocas pérdidas al seguimiento, se realizó análisis por intención a tratar y dado que, el estudio se adhiere a un protocolo de investigación previamente definido, este experimento es poco susceptible al sesgo de datos incompletos y de reporte selectivo4. No obstante, la evidencia posee algunas falencias4,5. Preocupa la precisión de los resultados, manifiesta en la amplitud de los intervalos de confianza, al igual que la baja frecuencia de algunos desenlaces observados, lo que hace al estudio proclive a imprecisión4,5. Aspecto que, sumado a que el estudio se detuvo de forma prematura, hace que nos encontremos frente A evidencia de baja calidad5. 

Conclusiones: Evidencia de baja calidad sugiere que, en mujeres con NIC recurrente o residual, el manejo con imiquimod quizás se asocia con una menor frecuencia de regresión completa, reducción en la severidad de la lesión y de depuración del VPH, en comparación con el tratamiento LLETZ. La incidencia de efectos adversos es quizás igual o mayor con imiquimod.  

Referencias 

1. Van de Sande AJM, Koeneman MM, Gerestein CG, Kruse AJ, van Kemenade FJ, van Beekhuizen HJ. TOPical Imiquimod treatment of residual or recurrent cervical intraepithelial neoplasia (TOPIC-2 trial): a study protocol for a randomized controlled trial. BMC Cancer. 2018 Jun 15;18(1):655. doi: 10.1186/s12885-018-4510-7. 
2. Ministerio de la Protección Social, Colciencias, Centro de Estudios e Investigación en Salud de la Fundación Santa Fe de Bogotá, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard. Guía Metodológica para el desarrollo de Guías de Atención Integral en el Sistema General de Seguridad Social en Salud Colombiano. Bogotá, Colombia 2010.
3. Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Disponible en: www.cochrane-handbook.org.
4. Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. For the GRADE Working Group.
Rating quality of evidence and strength of recommendations GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. 
 BMJ 2008; 336:924-926.
5. Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, Lang D, Jaeschke R, Williams JW, et al. GRADE Working Group. 
Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines. Part 1 of 3. An overview of the GRADE approach and grading quality of evidence about interventions. Allergy. 2009 May;64(5):669-77.