Imiquimod para el manejo de las pacientes con neoplasia cervical intraepitelial de alto grado

van de Sande AJM, Kengsakul M, Koeneman MM, Jozwiak M, Gerestein CG, Kruse AJ, et al. The efficacy of topical imiquimod in high-grade cervical intraepithelial neoplasia: A systematic review and meta-analysis. Int J Gynaecol Obstet. 2023 Jun 23. doi: 10.1002/ijgo.14953

Objetivo: Comparar la seguridad y la efectividad del uso de imiquimod frente a placebo o escisión amplia de la zona de transformación, para el manejo de las pacientes con neoplasia cervical intraepitelial de alto grado.

Diseño: Revisión sistemática de la literatura. Se incluyeron ensayos clínicos controlados y estudios no aleatorizados con grupo control. La búsqueda se actualizó el 16 de febrero de 2023, se realizó en bases de datos electrónicas (MEDLINE, Embase y CENTRAL) y también abarcó repositorios de estudios en curso, tales como ClinicalTrials.gov y WHO-ICTRP. La selección de los estudios, la extracción de datos y el análisis del riesgo de sesgo, se realizó de forma independiente por dos autores; las discrepancias se resolvieron mediante consenso. Se evaluó el riesgo de sesgo utilizando los dominios del instrumento RoB-2 y la escala de Newcastle-Ottawa para los ensayos clínicos y estudios no aleatorios controlados, respectivamente.

Escenario clínico: Para esta revisión se recuperaron cinco estudios, conducidos en países de altos y medianos ingresos, tales como Austria, Brasil, Eslovenia y Holanda.

Participantes: Pacientes mayores de 18 años con infección por virus del papiloma humano (VPH) de alto riesgo e histopatología compatible con Neoplasia Intraepitelial Cervical (NIC) de alto grado 2 o 3.

Intervención: Se administró imiquimod crema al 5% (equivalente a 250 mg) cubriendo toda la zona de transformación, utilizando un cepillo desechable, con periodicidad de una a tres veces por semana, a lo largo de 12 a 16 semanas. Otros estudios proporcionaron óvulos vaginales de imiquimod a dosis de 6.25 mg una vez por semana (durante las primeras dos semanas de tratamiento), para luego continuar a razón de dos veces por semana por 16 semanas. Al momento del ingreso, a todas las pacientes se les realizó examen ginecológico y se ordenó prueba de embarazo, genotipificación para VPH y colposcopia-biopsia. Durante el seguimiento (7 a 10 semanas), se realizó colposcopia precedida o no de citología cervicovaginal, para descartar progresión a enfermedad invasora, y en caso de evidenciar alguna lesión nueva sospechosa, se procedió a realizar biopsia adicional. Por su parte, al término del periodo de observación (12 a 24 meses), se evaluó la presencia del desenlace de interés con prueba de VPH precedida o no de citología cervicovaginal y colposcopia-biopsia en cada cuadrante del cuello uterino o de cualquier lesión sospechosa. Todos los especímenes histológicos y citológicos fueron analizados por patólogos certificados en patología ginecológica. Por su parte al grupo control, se le ofreció placebo o escisión amplia de la zona de transformación.

Desenlace Crítico Evaluado²: El desenlace de interés fue la proporción de pacientes con respuesta clínica favorable (definida como regresión de la lesión a NIC 1 o menos, o VPH de alto riesgo negativo) y la incidencia de eventos adversos asociados a la terapia.

Resultados: Se incluyeron cinco estudios para un total de 463 participantes, los cuales fueron conducidos entre 2007 y 2020, sin que los autores de la revisión especifiquen cuáles fueron auspiciados por la industria. Los experimentos reclutaron mujeres mayores de 18 con infección confirmada por VPH de alto riesgo con diagnóstico histológico de NIC 2 o 3 previamente no tratado, precedido por una colposcopia satisfactoria. Se excluyeron mujeres con diagnóstico de carcinoma invasor, adenocarcinoma de cérvix, no usuarias de anticoncepción o en estado de gestación o lactancia. También se excluyeron pacientes con inmunodeficiencia, hepatitis conocida, hipersensibilidad al imiquimod o con neoplasia intraepitelial vulvar o vaginal concomitante.

Basados en los resultados de esta revisión se puede concluir que, cuando se compara frente al placebo, la administración de imiquimod quizás se asocia con una mayor proporción de mujeres que logran respuesta clínica favorable (Razón de Oportunidades [OR] 4.17, Intervalo de Confianza [IC] 95% de 2.03 a 8.54), sin que este resultado sea consistente cuando se comparó frente a escisión amplia de la zona de transformación, en donde la administración de imiquimod no resultó ser superior (OR 14.81, IC95% 6.59 a 33.27). Se presentaron dos casos de progresión de la enfermedad a carcinoma microinvasor durante el tratamiento con imiquimod. Una paciente requirió histerectomía total laparoscópica, sin documentar enfermedad invasiva residual y a la otra paciente, se le realizó LLETZ que mostró adenocarcinoma microinvasor sin requerir tratamiento adicional luego de la resección. La frecuencia de eventos adversos asociados con la terapia osciló entre un 88% y un 96%, siendo los efectos secundarios sistémicos más comunes cefalea (57%), astenia (56%) y mialgias (55%). El efecto secundario local más frecuente fue la presencia de dolor (48%).

Calidad de la Evidencia: La revisión sistemática posee algunas fortalezas metodológicas. Se realizó una búsqueda amplia de la literatura, la selección, extracción de datos y evaluación de riesgo de sesgo se realizó por duplicado, se proporcionaron las características de los estudios incluidos, al tiempo que se declararon los conflictos de interés por parte de los autores de la revisión³. No obstante, la evidencia posee algunas limitaciones que afectan nuestra confianza en el efecto^4,5. Al respecto, algunos estudios presentan alto riesgo de sesgo para los dominios selección de los participantes, clasificación y desviación de la intervención^4,5. Por otra parte, también preocupa la presencia de imprecisión, manifiesta en la amplitud de los intervalos de confianza⁵. Por todo ello, podemos afirmar que nos encontramos ante evidencia de baja calidad acorde a la metodología GRADE⁵.

Conclusión: Evidencia de baja calidad sugiere que, la administración de imiquimod quizás no es superior a la escisión amplia de la zona de transformación, en pacientes con neoplasia cervical intraepitelial de alto grado.

Carlos Fernando Grillo-Ardila MD, MSc
Editor Asociado, Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología
Profesor Departamento de Obstetricia y Ginecología
Universidad Nacional de Colombia
Correspondencia: cfgrilloa@unal.edu.co

Referencias

1. van de Sande AJM, Kengsakul M, Koeneman MM, Jozwiak M, Gerestein CG, Kruse AJ, et al. The efficacy of topical imiquimod in high-grade cervical intraepithelial neoplasia: A systematic review and meta-analysis. Int J Gynaecol Obstet. 2023 Jun 23. doi: 10.1002/ijgo.14953
2. Ministerio de la Protección Social, Colciencias, Centro de Estudios e Investigación en Salud de la Fundación Santa Fe de Bogotá, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard. Guía Metodológica para el desarrollo de Guías de Atención Integral en el Sistema General de Seguridad Social en Salud Colombiano. Bogotá, Colombia 2010.
3. Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Disponible en: cochrane-handbook.org.
4. Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. For the GRADE Working Group.
Rating quality of evidence and strength of recommendations GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. 
 BMJ 2008; 336:924-926.
5. Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, Lang D, Jaeschke R, Williams JW, et al. GRADE Working Group. 
Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines. Part 1 of 3. An overview of the GRADE approach and grading quality of evidence about interventions. 2009 May;64(5):669-77.